Acerca da doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurológica crónica e degenerativa que afeta uma em cada 100 pessoas com mais de 60 anos de idade.

Embora a idade média de início dos sintomas seja de 60 anos, algumas pessoas podem ser diagnosticadas na faixa dos 30 ou 40 anos. Atualmente, não existe um único teste objetivo, nem característica física mensurável, para diagnosticar a DP de forma precisa e completa. Também não existe uma terapêutica aprovada para retardar a progressão da doença. 

Hoje em dia, entendemos a DP como sendo uma doença multissistémica que afeta o cérebro e o sistema nervoso, bem como o coração, o trato intestinal e outros órgãos. Ao longo do tempo, no cérebro dos doentes com DP, determinados tipos de células que produzem dopamina sofrem uma degeneração. A dopamina é um mensageiro químico, também conhecido como neurotransmissor, responsável pela transmissão de sinais, em certas partes do cérebro, para a coordenação do movimento, do equilíbrio e da marcha. Quando as células produtoras de dopamina degeneram, os doentes são incapazes de direcionar ou controlar de forma otimizada o movimento do corpo.

Muitos dos sintomas da DP variam de pessoa para pessoa. Alguns dos problemas de movimento mais frequentes da DP incluem:

  • tremor assimétrico em repouso das mãos, braços, pernas, maxilar ou rosto
  • bradicinesia ou lentidão ao iniciar e manter o movimento
  • rigidez dos membros e do tronco
  • instabilidade postural ou equilíbrio e coordenação deficientes

Além disso, existe frequentemente uma longa fase pré-sintomática que se caracteriza por sintomas não tipicamente reconhecidos como DP, como sintomas não relacionados com o movimento devidos à degeneração dos nervos periféricos (isto é, fora do cérebro). Estes podem incluir obstipação, hiposmia (perda do olfato) e dificuldades na regulação da tensão arterial. Em fases posteriores da doença, os doentes podem sofrer de problemas cognitivos e dificuldades relacionadas com a memória, o planeamento de tarefas e a fluência da fala.

Investigação recente indica que pelo menos um milhão de pessoas nos Estados Unidos, e mais de cinco milhões no mundo inteiro, sofrem de DP. Desconhece-se a causa exata da DP, embora a investigação aponte para uma combinação de fatores genéticos e ambientais. As mutações no gene GBA1 são o fator de risco genético mais frequente para o parkinsonismo. Das pessoas afetadas a nível mundial, estima-se que 500.000 são portadoras de uma mutação no gene GBA1 e podem, por conseguinte, ser classificadas como doentes com GBA-AP (parkinsonismo associado ao GBA)

Os tratamentos atualmente disponíveis, que aumentam os níveis de dopamina no cérebro, podem aliviar muitos dos sintomas associados ao controlo dos movimentos. No entanto, a sua eficácia é transitória e não trata as causas biológicas subjacentes da DP, o que significa que a progressão da doença continua.

Para os muitos doentes com GBA-AP resultante de uma mutação no gene GBA1, o tratamento com BIA 28-6156/LTI-291 poderá oferecer uma nova abordagem direcionada e personalizada à gestão da doença. Os benefícios clínicos da BIA 28-6156/LTI-291 podem potencialmente alterar a progressão da doença e a vida de pessoas.

Doentes

Apresentamos abaixo links para recursos que descrevem a investigação científica e clínica mais recente e que proporcionam apoio aos doentes e famílias afetados pela doença de Parkinson

 

Encontre conteúdos relevantes e úteis para os doentes com DP e seus cuidadores em Keep it ON, uma comunidade criada pela BIAL com a missão de apoiar as pessoas com Doença de Parkinson. 

GBA1 Mutation

O lisossoma funciona como um centro de reprocessamento crucial em células humanas, decompondo proteínas e substâncias gordas, como os glicoesfingolípidos, nos seus blocos básicos de construção, os quais são posteriormente reciclados. Um conjunto de doenças genéticas raras, as chamadas doenças de armazenamento lisossomal (DAL), são o resultado de uma mutação distinta em ambas as cópias de determinados genes que codificam várias enzimas lisossomais. A doença de Gaucher, a doença de armazenamento lisossomal mais frequente1, é o resultado de uma mutação em ambas as cópias do gene GBA1 que codifica para a enzima Glucocerebrosidase (GCase). Tais mutações homozigóticas em ambas as cópias do gene GBA1 causam uma grave perda da atividade da Gcase, que pode ser de até 95%.  Em resultado desta perda crítica de atividade enzimática, o metabolismo de determinados glicoesfingolípidos é significativamente afetado em doentes com doença de Gaucher, resultando na acumulação de glucosilceramida (GluCer), o substrato da enzima GCase. Esta acumulação conduz a graves problemas de saúde e patologias orgânicas, incluindo disfunção do fígado, baço, cérebro, tecido conjuntivo e ossos.

Além das mutações homozigóticas, a comunidade médica está também agora a começar a compreender o impacto de mutações heterozigóticas numa das duas cópias do gene. Ser portador de uma única cópia mutante do gene GBA1 provoca o comprometimento moderado da atividade da GCase, o que resulta em 50% a 80% da atividade enzimática normal. Estas mutações heterozigóticas estão associadas a um risco mais elevado de desenvolvimento da doença de Parkinson. Cerca de 10% da população total de doentes nos EUA com doença de Parkinson clinicamente diagnosticada é portadora de uma mutação do GBA12. Os números são semelhantes na Europa e em vários outros países do mundo. Em determinadas populações, como as de ascendência judaica Ashkenazi, até 30% dos doentes com DP são portadores de uma cópia mutante do gene GBA1. Além disso, as mutações do GBA têm sido descritas como o fator de risco genético mais frequente para outras condições neurológicas, como a demência por corpos de Lewy (DCL)3, que é a segunda forma mais comum de demência depois da doença de Alzheimer.

Relatórios datados de 2004 foram os primeiros a descrever que uma mutação numa cópia do gene GBA1 está associada a um aumento do risco de desenvolvimento da doença de Parkinson ao longo da vida. Desde então, foram identificadas e categorizadas mais de 250 mutações diferentes do GBA14, de "ligeiras a graves", tendo cada uma delas um efeito negativo diferente sobre a atividade enzimática da GCase. Investigação clínica recente demonstrou não só que os doentes com DP portadores de GBA1 progridem mais rapidamente no curso da doença do que os doentes com DP idiopática (DP sem uma causa genética conhecida), como revelou ainda uma forte correlação entre a gravidade da mutação e a velocidade de progressão da doença. A BIA 28-6156/LTI-291, que aumenta a atividade da GCase, poderá potencialmente reduzir a velocidade da progressão dos sintomas nestes doentes.

Os doentes portadores da mutação do GBA1, também referidos como sofrendo de parkinsonismo associado ao GBA (GBA-AP), apresentam habitualmente os sintomas clássicos da DP, incluindo movimentos lentos e rigidez. Embora possa não ser possível distingui-los de doentes com DP idiopática, a doença manifesta-se frequentemente numa idade mais jovem nos doentes com GBA-AP, pode progredir mais rapidamente, e estes podem desenvolver uma deficiência cognitiva (memória ou pensamento) mais precoce e significativa.

A BIA 28-6156 / LTI-291 ativa especificamente a GCase e está a ser desenvolvida como um potencial tratamento de primeira linha para o parkinsonismo associado ao GBA. Leia aqui para obter mais informações sobre a nossa candidata principal, BIA 28-6156 / LTI-291.

 

Referências

  1. 1. Schulze, H., & Sandhoff, K. (2011). Lysosomal Lipid Storage Diseases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(6), a004804. http://doi.org/10.1101/cshperspect.a004804
  2. 2. Liu, G., Boot, B., Locascio, J. J., Jansen, I. E., Winder-Rhodes, S., Eberly, S., Elbaz, A., Brice, A., Ravina, B., van Hilten, J. J., Cormier-Dequaire, F., Corvol, J.-C., Barker, R. A., Heutink, P., Marinus, J., Williams-Gray, C. H., Scherzer, C. R. and for the International Genetics of Parkinson Disease Progression (IGPP) Consortium (2016), Specifically neuropathic Gaucher's mutations accelerate cognitive decline in Parkinson's. Ann Neurol., 80: 674–685. http://doi:10.1002/ana.24781
  3. 3. Tsuang, D., Leverenz, J. B., Lopez, O. L., Hamilton, R. L., Bennett, D. A., Schneider, J. A., … Zabetian, C. P. (2012). GBA mutations increase risk for Lewy body disease with and without Alzheimer disease pathology. Neurology, 79(19), 1944–1950. http://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182735e9a
  4. 4. Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315