La malattia di Parkinson

La malattia di Parkison è un disturbo neurologico degenerativo cronico che colpisce una persona su 100 dopo i 60 anni.

Benché l’età media per l’insorgenza dei sintomi sia 60 anni, alcune persone possono ricevere una diagnosi a 30/40 anni. Al momento non esiste un test oggettivo né una misurabile caratteristica fisica che ci consenta di diagnosticare pienamente la malattia di Parkinson. Non esiste altresì alcuna terapia approvata che riesca a rallentare la progressione della malattia. 

Al giorno d’oggi, riteniamo che la malattia di Parkinson sia un disturbo multisistemico che colpisce il cervello e il sistema nervoso, oltre al cuore, al tratto intestinale e ad altri organi. Nei pazienti con la malattia di Parkinson alcune cellule cerebrali che producono la dopamina si deteriorano nel corso del tempo. La dopamina, nota anche come neurotrasmettitore, è un messaggero chimico, responsabile per la trasmissione dei segnali all’interno del cervello per la coordinazione del movimento, l’equilibrio e la deambulazione. Quando le cellule che producono la dopamina si deteriorano, i pazienti non sono più in grado di orientare e controllare i movimenti del corpo.

Molti dei sintomi della malattia di Parkinson variano da persona a persona. Alcuni dei più comuni problemi di movimento della malattia di Parkinson includono:

  • tremore asimmetrico a riposo delle mani, delle braccia, delle gambe, della mandibola o della faccia
  • bradicinesia o lentezza nell’iniziare o nel mantenere il movimento
  • rigidità o irrigidimento degli arti e del tronco
  • instabilità posturale o equilibrio e coordinazione danneggiati

Inoltre, c’è spesso una lunga fase pre-sintomatica che è caratterizzata da sintomi non tipicamente riconosciuti come malattia di Parkinson, come i sintomi non motori dovuti alla degenerazione dei nervi periferici (cioè all’esterno del cervello). Questi possono includere costipazione, iposmia (perdita dell’olfatto) e difficoltà nella regolazione della pressione sanguigna. Nelle fasi successive della malattia, i pazienti possono manifestare problemi cognitivi e avere difficoltà con la memoria di richiamo, la pianificazione delle attività e la fluidità di linguaggio.

Una recente ricerca indica che almeno un milione di persone negli Stati Uniti e oltre cinque milioni nel mondo sono affette dalla malattia di Parkinson. Non si conosce la causa esatta di questa patologia, sebbene la ricerca indichi una combinazione di fattori genetici e ambientali. Le mutazioni del gene GBA1 sono il fattore di rischio genetico più comune per il parkinsonismo. A livello globale, si stima che 500.000 pazienti siano portatori di una mutazione del gene GBA1 e che possono quindi essere classificati come GBA-AP (parkinsonismo associato a GBA).

Le terapie attualmente disponibili aumentano i livelli di dopamina nel cervello e possono alleviare molti dei sintomi associati al controllo del movimento. Tuttavia, la loro efficacia svanisce nel tempo e non risolve le soggiacenti cause biologiche della malattia di Parkinson: ciò significa che la malattia progredisce in maniera incontrollata.

Per molti pazienti con GBA-AP dovuta ad una mutazione del loro gene GBA1, la terapia con BIA 28-6156 / LTI-291 potrebbe offrire un approccio nuovo, mirato e personalizzato alla gestione della malattia. I benefici clinici di BIA 28-6156 / LTI-291 possono potenzialmente modificare la malattia e cambiare la vita di molte persone.

 

Pazienti

Di seguito un elenco di collegamenti a risorse che, oltre a descrivere i recenti sviluppi scientifici e ricerche cliniche, forniscono sostegno e supporto per i pazienti affetti dalla malattia di Parkinson e per le loro famiglie:

 

Potete trovare altri contenuti utili per i pazienti affetti dalla malattia di Parkinson e per coloro che li assistono su Keep it ON, una comunità creata da BIAL la cui missione è supportare le persone affette dalla malattia di Parkinson.

La Mutazione GBA1

Il  lisosoma funziona come centro fondamentale per il riprocessamento nelle cellule umane, la rottura delle proteine e delle sostanze grasse, come i glicosfingolipidi, nei loro blocchi base che poi sono riciclati. Una serie di rare malattie genetiche, chiamate malattie da accumulo lisosomiale (LSD), sono il risultato di una particolare mutazione in entrambe le copie di determinati geni che codificano vari enzimi lisosomiali. La malattia di Gaucher, la più comune tra le malattie da accumulo lisosomiale1, è causata da una mutazione in entrambe le copie del gene GBA1 che codifica l’enzima glucocerebrosidasi (GCase). Alcune mutazioni omozigote in entrambe le copie del gene GBA1 causano la perdita severa dell’attività GCase fino al 95% . Come conseguenza di questa perdita critica di attività enzimatica, il metabolismo di certi glicosfingolipidi si riduce notevolmente nei pazienti con la malattia di Gaucher: a sua volta, ciò causa un accumulo del glucocerebroside (GluCer), il sostrato dell’enzima GCas, che porta a gravi problemi di salute e patologie d’organo, tra cui disfunzioni al fegato, alla milza, al cervello, al tessuto connettivo e alle ossa. 

Oltre a studiare l’impatto delle mutazioni omozigote, la comunità medica sta studiando anche l’impatto di queste mutazioni su una delle due copie del gene. Essere portatore di una sola copia mutante del gene GBA1 compromette moderatamente l’attività del GCase: ciò ha come risultato l’50-80% della normale attività enzimatica. Queste mutazioni eterozigote sono associate a un maggior rischio di sviluppare la malattia di Parkinson. Negli USA, circa il 10% di tutta la popolazione di pazienti  ai quali è stata clinicamente diagnosticata la malattia di Parkinson è portatore della mutazione GBA12. I numeri sono simili in Europa e in numerosi altri paesi in tutto il mondo. In determinati popoli, ad esempio i discendenti degli ebrei aschenaziti, tale percentuale sale fino al 30% dei pazienti con la malattia di Parkinson. Inoltre, le mutazioni GBA sono state segnalate come il più comune fattore di rischio genetico per altre condizioni neurologiche come la demenza a corpi di Lewy (LBD)3, la seconda forma di demenza più comune dopo la malattia di Alzheimer.

Nel 2004 si è osservato per la prima volta che una mutazione in una copia del gene GBA1 è strettamente associata ad un maggior rischio di sviluppare la malattia di Parkinson. Da allora sono state identificate più di 250 diverse mutazioni GBA1, da “leggere a severe”4: ciascuna di esse ha un diverso effetto compromettente sull’attività dell’enzima GCase, da leggero a severo. La recente ricerca clinica non solo ha dimostrato che il decorso della malattia dei pazienti della malattia di Parkinson portatori del GBA1 progredisce più rapidamente dei pazienti con la malattia di Parkinson idiopatica (ovvero la malattia di Parkinson senza una causa genetica nota), ma ha altresì rivelato che una forte correlazione tra la gravità e il tasso di progressione della malattia. BIA 28-6156 / LTI-291 che aumenta l’attività GCase può potenzialmente ridurre la progressione dei sintomi in questi pazienti.

I pazienti con la malattia di Parkinson portatori della mutazione GBA1, altresì denominato parkinsonismo associato al GBA (GBA-AP), mostrano tipicamente i classici sintomi della malattia di Parkinson, inclusi i movimenti lenti e l’irrigidimento. Pur non essendo possibile distinguerli dai pazienti con la malattia di Parkinson idiopatica, quelli con la GBA-AP spesso la manifestano in età più giovane, possono progredire più velocemente e possono manifestare prima e in maniera più grave difficoltà cognitive (di memoria o di pensiero).

BIA 28-6156 / LTI-291 attiva specificatamente il GCase ed è in fase di sviluppo come potenziale terapia per il parkinsonismo associato al GBA (GBA-AP).Qui sono disponibili maggiori informazioni sul nostro candidato guida, BIA 28-6156 / LTI-291.

 

Riferimenti

  1. 1. Schulze, H., & Sandhoff, K. (2011). Lysosomal Lipid Storage Diseases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(6), a004804. http://doi.org/10.1101/cshperspect.a004804
  2. 2. Liu, G., Boot, B., Locascio, J. J., Jansen, I. E., Winder-Rhodes, S., Eberly, S., Elbaz, A., Brice, A., Ravina, B., van Hilten, J. J., Cormier-Dequaire, F., Corvol, J.-C., Barker, R. A., Heutink, P., Marinus, J., Williams-Gray, C. H., Scherzer, C. R. and for the International Genetics of Parkinson Disease Progression (IGPP) Consortium (2016), Specifically neuropathic Gaucher's mutations accelerate cognitive decline in Parkinson's. Ann Neurol., 80: 674–685. http://doi:10.1002/ana.24781
  3. 3. Tsuang, D., Leverenz, J. B., Lopez, O. L., Hamilton, R. L., Bennett, D. A., Schneider, J. A., … Zabetian, C. P. (2012). GBA mutations increase risk for Lewy body disease with and without Alzheimer disease pathology. Neurology, 79(19), 1944–1950. http://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182735e9a
  4. 4. Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315