Además, a menudo hay una larga etapa presintomática que se caracteriza por síntomas que normalmente no se reconocen como EP, tales como síntomas no relacionados con los movimientos debidos a la degeneración de los nervios periféricos (es decir, fuera del cerebro). Estos pueden incluir estreñimiento, hiposmia (pérdida del olfato) y dificultad para regular la tensión arterial. En etapas posteriores de la enfermedad, los pacientes pueden experimentar problemas cognitivos y tener dificultades para recordar, planificar tareas y con la fluidez del habla.
Las investigaciones recientes indican que, al menos, un millón de personas en los Estados Unidos, y más de cinco millones en todo el mundo, sufren la EP. La causa exacta de la EP es desconocida, aunque las investigaciones apuntan a una combinación de factores genéticos y ambientales. Las mutaciones en el gen GBA1 son el factor de riesgo genético más común para el parkinsonismo. De todos los afectados a nivel mundial, se estima que 500 000 personas son portadores de una mutación del gen GBA1 y, por tanto, pueden clasificarse como pacientes con parkinsonismo asociado a GBA (GBA-AP).
Los tratamientos actualmente disponibles, que aumentan los niveles de dopamina en el cerebro, pueden aliviar muchos de los síntomas asociados con el control del movimiento. No obstante, su efectividad desaparece con el tiempo y no abordan las causas biológicas subyacentes de la EP, lo que significa que el avance de la enfermedad continúa sin control.
Para los muchos pacientes con GBA-AP debido a una mutación de su gen GBA1, el tratamiento con BIA 28-6156 / LTI-291 podría ofrecer un nuevo enfoque dirigido y personalizado en el manejo de la enfermedad. Los beneficios clínicos de BIA 28-6156 / LTI-291 podrían potencialmente alterar la enfermedad y suponer un cambio en la vida de muchas personas.
Además de comprender el efecto de las mutaciones homocigóticas, la comunidad médica ahora también está entendiendo el efecto de mutaciones heterocigóticas en una de las dos copias del gen. Portar una única copia mutante del gen GBA1 provoca una deficiencia en la actividad de la GCasa moderada, que ocasiona un 50 % al 80 % de la actividad enzimática normal. Estas mutaciones heterocigotas se asocian con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Aproximadamente el 10 % de la población mundial de pacientes en los EE.UU. con enfermedad de Parkinson clínicamente diagnosticada es portador de una mutación GBA12. Las cifras son similares en Europa y en otros varios países de todo el mundo. En ciertas poblaciones, como las de ascendencia judía ashkenazita, hasta el 30 % de los pacientes de la EP portan una copia mutante del gen GBA1. Además, las mutaciones del GBA han sido relatadas como el factor genético de riesgo más habitual para otras enfermedades neurológicas, como la Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)3, que es la segunda forma de demencia más frecuente tras la enfermedad de Alzheimer.
En 2004, algunos informes fueron los primeros en describir que una mutación en una copia del gen GBA1 está firmemente relacionada con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson a lo largo de la vida. Desde entonces, más de 250 mutaciones del GBA1 diferentes se han identificado y categorizado4 desde «leves a graves» y cada una con un efecto negativo diferente sobre la actividad de la enzima GCasa, que van de ligeros a importantes. Recientes investigaciones clínicas no solo han mostrado que los pacientes con EP portadores de GBA1 sufren un avance más rápido de la enfermedad que los pacientes con EP idiopática (EP que no tiene una causa genética conocida), sino que han mostrado una fuerte correlación entre la gravedad de la mutación y el ritmo de avance de la enfermedad. BIA 28-6156 / LTI-291, que aumenta la actividad de la GCasa, podría posiblemente disminuir el ritmo de avance de los síntomas en estos pacientes.
Los pacientes con EP portadores de la mutación GBA1, enfermedad también denominada parkinsonismo asociado a GBA, normalmente muestran síntomas clásicos de la EP, incluidos la lentitud de movimientos y la rigidez. Si bien pueden resultar indistinguibles de pacientes con EP idiopática, los pacientes con parkinsonismo asociado a GBA a menudo la manifiestan a una edad más temprana, pueden sufrir un avance más rápido y pueden experimentar un deterioro cognitivo (memoria o raciocinio) más temprano y más significativo.
BIA 28-6156 / LTI-291, activa específicamente la GCasa y se está desarrollando como posible tratamiento de primer nivel para el parkinsonismo asociado a GBA.
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Bibliografía
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2- Liu, G., Boot, B., Locascio, J. J., Jansen, I. E., Winder-Rhodes, S., Eberly, S., Elbaz, A., Brice, A., Ravina, B., van Hilten, J. J., Cormier-Dequaire, F., Corvol, J.-C., Barker, R. A., Heutink, P., Marinus, J., Williams-Gray, C. H., Scherzer, C. R. and for the International Genetics of Parkinson Disease Progression (IGPP) Consortium (2016), Specifically neuropathic Gaucher’s mutations accelerate cognitive decline in Parkinson’s. Ann Neurol., 80: 674–685. http://doi.org/10.1002/ana.24781
3- Tsuang, D., Leverenz, J. B., Lopez, O. L., Hamilton, R. L., Bennett, D. A., Schneider, J. A., … Zabetian, C. P. (2012). GBA mutations increase risk for Lewy body disease with and without Alzheimer disease pathology. Neurology, 79(19), 1944–1950. http://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182735e9a
4- Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315
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