BIA 28-6156
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Es besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf für Medikamente, welche die grundlegenden Ursachen der Parkinson-Krankheit und der mit einer Mutation auf dem GBA-Gen assoziierten Parkinsonismen angehen. Anstatt lediglich symptomatische Linderung zu verschaffen, könnten Therapien, die auf die zugrunde liegenden biologischen Ursachen abzielen, das Fortschreiten der Krankheit in gewissen Fällen verlangsamen.
Verschiedene Hinweise deuten darauf hin, dass die pharmakologische Aktivierung des GCase-Enzyms für Parkinson-Patienten mit Mutationen auf dem GBA-Gen, die eine eingeschränkte Aktivität des Glucocerebrosidase-Enzyms (GCase) aufweisen, eine positive therapeutische Wirkung besitzen.
Aufgrund einer eingeschränkten GCase-Aktivität erhöht sich nachweislich das Risiko, an Morbus Parkinson zu erkranken. Aktivitätsminderungen und -einschränkungen lassen die Krankheit schneller fortschreiten und verschlechtern somit den Gesundheitszustand der Parkinson-Patienten.
BIA 28-6156 ist der erste Aktivator des GCase-Enzyms, der im Rahmen klinischer Studien getestet wurde. Er soll die Aktivität des GCase-Enzyms erhöhen und den Glykosphingolipid-Stoffwechsel im Lysosom verbessern. Präklinische Studien haben gezeigt, dass BIA 28-6156 leicht die Blut-Hirn-Schranke überwindet und Zugang zum Enzym GCase im Gehirn und Zentralnervensystem findet. BIA 28-6156 befindet sich in der Entwicklung als neuartiges, erstklassiges Medikament für die potenzielle Behandlung von Parkinson-Patienten mit Mutationen auf dem GBA-Gen.
Verschiedene Studien an humanzellbasierten Systemen und Tiermodellen mit eingeschränkter GCase-Aktivität haben gezeigt, dass die Verabreichung von BIA 28-6156/LTI-291 den Glykosphingolipid-Stoffwechsel und die lysosomale Funktion wiederherstellen. Die durch BIA 28-6156 angestoßene GCase-Aktivierung ist tiefgreifender, wenn die GCase-Enzymaktivität stärker beeinträchtigt ist. BIA 28-6156 normalisierte bei einer Reihe von Modellsystemen den Glykosphingolipidspiegel.
Unseres klinische Entwicklungsprogramm hat die ersten Phasen klinischer Studien am Menschen, einschließlich an gesunden Freiwilligen und Parkinson-Patienten mit Mutationen auf dem GBA-Gen, durchlaufen. Auf Grundlage der gemachten Erkenntnisse bereitet das Unternehmen gegenwärtig das Programm für die weitere klinische Entwicklung vor.
GBA1 Mutation
Lysosomen fungieren wie wichtige Bearbeitungszentren in menschlichen Zellen, welche Proteine und Fettstoffe, wie Glykosphingolipide, in ihre grundlegenden Bausteine aufspalten, die dann wiederverwertet werden. Eine Reihe seltener genetischer Krankheiten, die sogenannten lysosomalen Speicherkrankheiten (LSD), sind das Ergebnis einer deutlichen Mutation in beiden Kopien bestimmter Gene, die für verschiedene lysosomale Enzyme kodieren. Die Gaucher-Krankheit, die häufigste lysosomale Speicherkrankheit1, ist das Ergebnis einer Mutation in beiden Kopien des GBA1-Gens, das für das Enzym Glucocerebrosidase (GCase) kodiert. Derartige homozygote Mutationen auf beiden Kopien des GBA1-Gens verursachen einen schweren Verlust von bis zu 95 % der GCase-Aktivität. Infolge dieses kritischen Verlusts der Enzymaktivität ist der Metabolismus bestimmter Glycosphingolipide bei Patienten mit der Gaucher-Krankheit schwerwiegend beeinträchtigt. Dadurch reichern sich Glucosylceramide (GluCer), dem Enzymsubstrat von GCase, an. Diese Ansammlung führt zu schwerwiegenden Gesundheitsproblemen und Organpathologien, einschließlich Funktionsstörungen von Leber und Milz, Gehirn, Bindegewebe und Knochen.
Neben den Auswirkungen von homozygoten Mutationen entwickelt die medizinische Gemeinschaft jetzt auch zunehmend Verständnis für die Auswirkungen von heterozygoten Mutationen einer der beiden Genkopien. Träger einer einzigen mutierten Kopie des GBA1-Gens weisen eine mäßig eingeschränkte GCase-Aktivität auf, was zu 50 - 80 % der normalen Enzymaktivität führt. Diese heterozygoten Mutationen werden mit einem höheren Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit assoziiert. Ungefähr 10 % der gesamten Patientenpopulation in den USA, bei denen klinisch eine Parkinson-Erkrankung diagnostiziert wurde, tragen eine GBA1-Mutation2. Die Zahlen sind in Europa und in verschiedenen anderen Ländern der Welt sehr ähnlich. In bestimmten Bevölkerungsgruppen, wie z. B. bei den aschkenasischen Juden, besitzen über 30 % der Parkinson-Patienten eine mutierte Kopie des GBA1-Gens. Des Weiteren zählen GBA-Mutationen zu den gebräuchlichsten genetischen Risikofaktoren für andere neurologische Erkrankungen, wie die Lewy Body-Demenz (LBD)3, der zweithäufigsten Form von Demenz nach Alzheimer.
rstmalig wurde in Berichten aus dem Jahr 2004 erwähnt, dass eine Mutation einer Kopie des GBA1-Gens mit einem erhöhten Lebenszeitrisiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit in Verbindung steht. Seitdem wurden über 250 verschiedene GBA1-Mutationen identifiziert und von „leicht bis schwerwiegend“ eingestuft4. Jede Mutation wirkt sich anderweitig einschränkend auf die GCase-Enzymaktivität aus und kann deswegen von „leicht bis schwerwiegend“ eingestuft werden. Jüngste klinische Forschungen haben gezeigt, dass bei GBA1-tragenden Parkinson-Patienten der Krankheitsverlauf schneller als bei idiopathische Parkinson-Patienten (PD, die keine bekannte genetische Ursache hat) voranschreitet und zudem eine starke Korrelation zwischen dem Schweregrad der Mutation und der Geschwindigkeit des Krankheitsfortschritts besteht. BIA 28-6156 / LTI-291, was die GCase-Aktivität erhöht, könnte potenziell die Rate der Symptomprogression für diese Patienten verringern.
Parkinson-Patienten mit GBA1-Mutation bzw. Patienten mit GBA-assoziierten Parkinsonismen leiden normalerweise unter den klassischen Symptomen von Parkinson, wie langsame Bewegungen und Steifheit. Obwohl sich die Symptome nicht unbedingt leicht von denen von Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom unterscheiden lassen, treten die ersten Anzeichen der Krankheit bei Patienten mit Mutation auf dem GBA-Gen oft früher auf, die Krankheit schreitet möglicherweise bei ihnen schneller voran und es kann vorzeitiger und in schwerwiegender Weise zu kognitiven Einschränkungen (bzgl. Erinnerungs- und Denkvermögens) kommen.
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den Heijer J, Schmitz A, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Bonifati V & Jan Groeneveld G
Published: Nature Research Vol.:(0123456789) Scientific Reports volume 11, Article number: 161 (2021)
Di Martino S, Tardia P, Cilibrasi V, Lansbury P, Liu M, Skerlj R, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 3634−3664, Publication Date: March 16, 2020
Caputo S, Di Martino S, Cilibrasi V, Tardia P, Mazzonna M, Russo D, Lansbury P, Liu M, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 24, 15821–15851, Publication Date: December 8, 2020
den Heijer J, Cullen V, Quadri M, Schmitz A, Hilt D, Lansbury P, etc.
Published: Movement Disorders 02 July 2020 https://doi.org/10.1002/mds.28112
den Heijer J, Kruithof A, van Amerongen G, de Kam M, Thijssen E, Grievink H, Moerland M, Walker M, Been K, Skerlj R, Justman C, Dudgeon L, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Jan Groeneveld G
Published: 11 February 2021 https://doi.org/10.1111/bcp.14772
Verweise
1- Schulze, H., & Sandhoff, K. (2011). Lysosomal Lipid Storage Diseases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(6), a004804. http://doi.org/10.1101/cshperspect.a004804
2- Liu, G., Boot, B., Locascio, J. J., Jansen, I. E., Winder-Rhodes, S., Eberly, S., Elbaz, A., Brice, A., Ravina, B., van Hilten, J. J., Cormier-Dequaire, F., Corvol, J.-C., Barker, R. A., Heutink, P., Marinus, J., Williams-Gray, C. H., Scherzer, C. R. and for the International Genetics of Parkinson Disease Progression (IGPP) Consortium (2016), Specifically neuropathic Gaucher’s mutations accelerate cognitive decline in Parkinson’s. Ann Neurol., 80: 674–685. http://doi.org/10.1002/ana.24781
3- Tsuang, D., Leverenz, J. B., Lopez, O. L., Hamilton, R. L., Bennett, D. A., Schneider, J. A., … Zabetian, C. P. (2012). GBA mutations increase risk for Lewy body disease with and without Alzheimer disease pathology. Neurology, 79(19), 1944–1950. http://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182735e9a
4- Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315